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中科大吴思教授和纳米中心梁兴杰研究员《Adv. Mater.》:光响应双金属高分子抗癌试剂对抗耐药肿瘤
2020-09-25  来源:高分子科技

  顺铂是临床上使用最广泛的抗癌药之一。然而,患者易对顺铂产生耐药性,使顺铂的疗效急剧降低。解决肿瘤的耐药性是治愈癌症的关键问题之一。导致顺铂耐药的失活机制包括1)细胞内涵体对抗癌药物的捕获、2)细胞内含硫化合物(如谷胱甘肽(GSH)或金属硫蛋白(MT)等)对顺铂的结合、3)细胞膜上的外排泵排出药物、4)DNA修复机制增强等因素。过去报道的体系已经能够解决一种或几种失活机制造成的耐药。但是要克服所以的这些耐药机制还非常困难。


  中科大吴思、纳米中心梁兴杰以及德国马普高分子所的的合作者们针对顺铂耐药性的多种机制,设计了铂(Ⅳ)/钌(Ⅱ)双金属高分子抗癌试剂,用于逆转肿瘤的顺铂耐药性。该成果以“Fighting against drug-resistant tumors using a dual-responsive Pt(IV)/Ru(II) bimetallic polymer”为题目发表在Advanced Materials上。吴思教授梁兴杰研究员为该论文的通讯作者。


  在本工作中,作者采用四价铂铂配合物单体与钌配合物单体发生点击聚合合成该铂(Ⅳ)/钌(Ⅱ)双金属高分子。相比于直接使用顺铂,四价铂前药有更强的化学惰性,可避免胞内含硫化合物的结合而导致铂药失活。同时四价铂前药在细胞内还原环境下可以释放顺铂原药。此外,铂药与钌抗癌试剂的联合使用能起到协同作用。在红光(671 nm)照射下,聚合物中含钌部分能进一步产生单线态氧而杀伤耐药肿瘤细胞。钌抗癌试剂以及单线态氧对癌细胞DNA的损伤不同于顺铂导致的损伤,这也可以防止因DNA修复而产生的耐药。另外,该双金属聚合物可以通过自组装形成PolyPt/Ru纳米粒子,其表面的PEG层可以减少非特异性蛋白吸附,延长血液循环时间,保证其在肿瘤部位的富集。这种铂(Ⅳ)/钌(Ⅱ)双金属聚合物针对上述的多种顺铂耐药机制,能够有效的克服肿瘤的耐药性。


图1.(a)PolyPt/Ru的化学结构。红光照射可破坏PolyPt/Ru的结构释放Ru(II)配合物并产生单线态氧。胞内GSH可破坏PolyPt/Ru的结构并释放抗癌药物顺铂。(b)使用PolyPt/Ru逆转耐药性肿瘤:聚合物自组装、细胞外和细胞内作用过程的示意图。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).


  研究者们首先对制备的铂(Ⅳ)/钌(Ⅱ)双金属聚合物纳米粒子进行了化学结构的表征以及体外模拟胞内环境响应性降解的测试(图2)。


图2.(a)PolyPt/Ru纳米粒子的TEM。(b)PolyPt/Ru纳米粒子的DLS。(c)PolyPt/Ru纳米粒子分别在红光照射下和GSH处理下的DLS。(d)PolyPt/Ru分别在红光照射下和GSH处理下的GPC。(e)红光照射后Ru单体的紫外吸收光谱。(f)红光照射后Ru单体光裂解的HPLC。(g)红光照射后Ru单体光裂解的示意图。(h)GSH处理后Pt单体裂解的示意图。(i)GSH处理后Pt单体裂解的195Pt核磁共振。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).


  作者进一步研究了该纳米粒子对顺铂耐药细胞株生长的抑制效果。纳米粒子能被耐药细胞高效摄取。在胞内还原环境下,顺铂可以从纳米粒子中释放。同时在红光(671 nm)照射下,钌配合物也可以从纳米粒子中释放,并产生单线态氧。这种协同作用可以大大提高对耐药细胞株的杀伤,从而逆转顺铂耐药(图3)。


图3. PolyPt/Ru纳米粒子在(a)A549-DDP和(b)7404-CP20细胞中的细胞摄取行为。PolyPt/Ru纳米粒子对(c)A549-DDP和(d)7404-CP20的细胞毒性。光照条件下PolyPt/Ru纳米粒子在(e)A549-DDP和(f)7404-CP20细胞中单线态氧的检测。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).


  由于该纳米粒子具有良好的体外抗肿瘤效果,作者进一步通过人源肿瘤异种移植(PDX)模型证明了其在体内的抑瘤效果。PDX模型在组织病理学、分子生物学和基因水平上保留了大部分病人原代肿瘤的特点、具有很好的临床疗效预测性。研究发现,PolyPt/Ru纳米粒子可以富集在PDX肿瘤部位。在红光照射后,其对肿瘤增长也有明显的抑制效果(图4)。


图4.(a)PolyPt/Ru纳米粒子在PDX模型小鼠肿瘤部位的富集。(b)红光照射小鼠肿瘤部位示意图。(c)PolyPt/Ru纳米粒子对肿瘤生长的抑制曲线。(d)不同给药处理后的瘤重。(e)不同给药处理后肿瘤的免疫组织化学分析。Adapted under the terms and conditions of CC-BY (Adv. Mater. 2020, 2004766).


  总而言之,这篇研究集传统化疗,光活化的化学疗法以及光动力治疗于一体,首次报道了基于响应型多金属配位聚合物用于逆转肿瘤的顺铂耐药,有望成为一种理想的肿瘤治疗策略,并为纳米医学提供了新的研究方向。


  原文链接:

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202004766

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202004766

  https://doi.org/10.1002/adma.202004766

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